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Wissenschaftler beschließen eine neue Strategie, um Therapien für die Huntington-Krankheit zu finden

Wissenschaftler untersuchten die Chromosomen von mehr als 4.000 Huntington-Patienten und stellten fest, dass DNA-Reparaturgene bestimmen können, wann die neurologischen Symptome beginnen. Die Ergebnisse werden teilweise von den National Institutes of Health finanziert und bieten möglicherweise einen Leitfaden für die Entdeckung neuer Therapien für die Huntington-Krankheit und einen Fahrplan für die Untersuchung anderer neurologischer Erkrankungen.

"Wir hoffen, Wege zu finden, wie wir den Ausbruch von Huntingtons verheerenden Symptomen verlangsamen oder verzögern können", sagte James Gusella, Ph.D., Direktor des Zentrums für Humangenetische Forschung am Massachusetts General Hospital (MGH), Boston, und dem Korrespondierender Autor der online in Cell veröffentlichten Studie. "Dies könnte möglich sein, weil wir jetzt eine Liste klinisch erprobter genetischer Faktoren haben, die die Krankheit beeinflussen."

Die Huntington-Krankheit ist eine vererbte neurodegenerative Störung, die durch Mutationen in einem Gen verursacht wird, das ein Protein namens Huntingtin codiert. Die Symptome beginnen normalerweise in der Mitte des Lebens und umfassen unkontrollierte Bewegungen, emotionale Störungen und schließlich Demenz. Obwohl Studien an Menschen und Tieren Hinweise auf die Funktionsweise der Störung gefunden haben, gibt es keine wirksamen Therapien.

Für diese Studie versuchten die Wissenschaftler einen etwas anderen Ansatz. Sie verwendeten eine neuartige Anwendung der Genome Wide Association Study-Analyse, eine Technik, mit der Wissenschaftler in der Regel nach Ein-Buchstaben-Änderungen des DNA-Codes auf den Chromosomen von Patienten suchen, die die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung erhöhen oder verringern können. Hier kannten die Wissenschaftler das krankheitsverursachende Gen bereits und suchten mit dieser Technik nach anderen Veränderungen, die bestimmen, wann die Krankheit beginnt. Sie fanden heraus, dass mindestens drei Stellen mit Symptomen assoziiert waren, die früher oder später als erwartet auftraten, zwei auf Chromosom 15 und eine auf Chromosom 8.

"Dieser Ansatz könnte erhebliche Auswirkungen auf Huntington-Patienten und -Forscher haben", sagte Margaret Sutherland, Ph.D., Programmdirektorin des Nationalen Instituts für neurologische Erkrankungen und Schlaganfälle, Teil des NIH. "Es ist ein Beispiel dafür, wie Präzisionsmedizin bei neurologischen Störungen angewendet werden kann."

Die Studie wurde vom Genetic Modifiers of Huntington's Disease Consortium durchgeführt, einem internationalen Team von Wissenschaftlern, das sich der Suche nach Therapien für die Störung widmet. Seit mehr als drei Jahrzehnten sammelten sie DNA-Proben und klinische Informationen von Patienten, hauptsächlich aus den USA, Kanada und Europa.

"Wir danken den Patienten und ihren Familien für ihr Engagement für die Forschung", sagte Dr. Gusella. "Es sind weltweit engagierte Anstrengungen erforderlich, um die komplexen Herausforderungen zu bewältigen, die mit neurologischen Erkrankungen wie der Huntington-Krankheit verbunden sind."

Die Wissenschaftler verwendeten die DNA und die klinischen Informationen der Patienten, um das Alter zu untersuchen, in dem Bewegungsprobleme auftraten. Das Huntingtin-Gen befindet sich auf Chromosom vier und ist durch drei Buchstabenwiederholungen im DNA-Code gekennzeichnet, die als CAG-Wiederholungen bezeichnet werden. Krankheitsverursachende Versionen des Huntingtin-Gens enthalten mehr als 35 CAG-Wiederholungen, was höher ist als die sechs bis 34 Wiederholungen, die in normalen Versionen gefunden wurden. Je mehr CAGs ein Patient hat, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass Symptome früher im Leben auftreten. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf Patienten mit 40 bis 55 CAG und stellten fest, dass einige die Krankheit früher als erwartet entwickelten, während andere sie später entwickelten.

Die Wissenschaftler analysierten dann die Chromosomen der Patienten unter Verwendung von Gen-Chips, die Stellen enthalten, von denen bekannt ist, dass sie den DNA-Code in normalen menschlichen Populationen durch einzelne Buchstaben verändern. Nach mehreren Durchsuchungsrunden stellten sie fest, dass zwei Stellen auf Chromosom 15 stark mit dem Ausbruch der Krankheit assoziiert waren. Eine Stelle war mit einer Beschleunigung der Krankheit um durchschnittlich etwas mehr als sechs Jahre verbunden; Eine andere Stelle war mit einer Verlangsamung der Krankheit um etwa eineinhalb Jahre verbunden. Sie fanden auch heraus, dass eine Stelle auf Chromosom 8 fast eineinhalb Jahre früher mit dem Ausbruch der Krankheit assoziiert war.

Obwohl die Wissenschaftler keine spezifischen Gene identifizierten, verwendeten sie verschiedene Arten von Genomnetzwerkanalysen, um zu zeigen, dass der Ausbruch von Krankheiten durch Gene kontrolliert werden kann, die DNA reparieren, wesentliche chemische Reaktionen in Zellen katalysieren und die Teilung von Mitochondrien unterstützen. Außerdem stellten sie fest, dass eine Stelle im Code für MLH1, ein DNA-Reparaturgen auf Chromosom drei, beteiligt sein könnte. Schließlich zeigten die Wissenschaftler, dass die Stellen auf den Chromosomen 15 und 8 mit dem Beginn psychiatrischer und kognitiver Probleme in Verbindung gebracht werden können, die durch die Krankheit verursacht werden.

"Diese Ergebnisse sind ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung neuer Therapien für die Huntington-Krankheit. Sie helfen uns zu verstehen, wie die Natur durch Evolution gelernt hat, die krankheitsverursachenden Auswirkungen von Huntington-Mutationen zu modifizieren", sagte Dr. Gusella. "Wenn wir mehr Patienten untersuchen, hoffen wir, dass die Informationen, die wir erhalten, ihr Leiden bald lindern."