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Neue Prognosemarker für Krebstherapien hervorgehoben

(PhysOrg.com) - Jüngste Fortschritte in der Krebstherapie haben zur Entdeckung von Biomarkern geführt, die die Reaktion des Patienten auf bestimmte Medikamente vorhersagen können. Das Screening auf Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGRF) zum Beispiel vor der Behandlung mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs hat gezeigt, dass Patienten identifiziert werden, die wahrscheinlich auf die Behandlung mit Erlontinib ansprechen. Dies maximiert die Wirkung des Arzneimittels und erspart Patienten, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie potenziell schwächenden Nebenwirkungen ausgesetzt sind.

"Wir wissen jetzt, dass Krebs wirklich Millionen von Krankheiten ist, was zu erklären beginnt, warum es so unterschiedliche Reaktionen auf verschiedene Therapien gibt", sagte Lewis Cantley, Ph.D., Direktor des Krebszentrums am Beth Israel Deaconess Medical Center. „Dies ist eine aufregende Zeit, da sich die letzten 30 Jahre der Grundlagenforschung zum Verständnis der eigentlichen Krebsursachen allmählich auszahlen. Dieses Wissen führt zu tatsächlich wirksamen Therapien. “

Im Rahmen der internationalen AACR-NCI-EORTC-Konferenz zu molekularen Zielen und Krebstherapeutika moderierte Cantley am Mittwoch, dem 18. November 2009, im Raum 202 des Hynes Convention Center in London eine Pressekonferenz zum Thema „Marker der Prognose bei der Krebsbehandlung“ Boston, Mass., Von 13.00 bis 14.00 Uhr ET.

Die Forscher präsentierten neue Daten zu Prognosemarkern, die mit metastasiertem und HER2-positivem Brustkrebs, Nierenzellkarzinom und anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren assoziiert sind.

"Dies ist wirklich die Zukunft der Krebstherapie", sagte Cantley. „Wir unternehmen die ersten Schritte in Richtung dessen, was meiner Meinung nach in Zukunft die Krebstherapie dominieren wird. Wir sehen die Anfänge eines Wandels im Paradigma der Krebsbehandlung, und dieses Treffen wird an vorderster Front dabei sein. “

Folgende Abstracts wurden auf der Pressekonferenz vorgestellt:

# B134. PIK3CA-Mutationen bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die in klinischen Studien der Phase I behandelt wurden

Wissenschaftler haben gezeigt, dass Patienten mit Mutationen in einem PI3K-Gen auf eine Behandlung ansprachen, die auf einen wichtigen PI3K-Signalweg abzielte.

PI3K ist ein Enzym, das zur Kontrolle des Zellwachstums beiträgt und vermutlich eine Rolle bei der Entwicklung von Tumoren spielt. Mutationen in PIK3CA, dem Gen, das die katalytische Untereinheit von PI3K kodiert, wurden in vielen Arten von Tumoren gefunden. Diese Mutationen aktivieren den in Krebszellen hochaktiven PI3K-AKT-mTOR-Signalweg.

„Diese Studie hat zwei Auswirkungen. Wir haben gezeigt, dass PIK3CA-Tests machbar sind und zur Entscheidungsfindung beitragen können, wenn einem Patienten eine klinische Studie angeboten wird. Obwohl diese Studie unter einer geringen Anzahl leidet, lag die Ansprechrate bei Patienten, die mit Inhibitoren des PI3K / AKT / mTOR-Signalwegs auf der Grundlage ihres Mutationsstatus behandelt wurden, weit über dem, was wir normalerweise in klinischen Phase-I-Studien sehen “, sagte Dr. Filip Janku, Ph .D., Ein klinischer Forschungsstipendiat der Abteilung für klinische Krebstherapeutika des Anderson Cancer Center der University of Texas.

Die Forscher analysierten 117 Tumorproben von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs verschiedener Typen. Sie fanden heraus, dass 12 Prozent der Patienten Mutationen im PIK3CA-Gen aufwiesen. Mutationen traten am häufigsten bei Gebärmutterschleimhautkrebs, Eierstockkrebs, Kopf- und Halskrebs, Brustkrebs und Dickdarmkrebs auf. Bei Patienten mit Melanom oder Gebärmutterhalskrebs wurden jedoch keine Mutationen gefunden.

Das Team stellte fest, dass 40 Prozent der Patienten, die den PI3K-AKT-mTOR-Signalweghemmer erhielten, auf die Behandlung ansprachen. Reaktionen wurden bei Patienten mit Endometriumkarzinom, Eierstockkrebs und Brustkrebs beobachtet.

"Diese Ergebnisse sind faszinierend, sollten aber an dieser Stelle mit Vorsicht interpretiert werden", sagte Janku. „Die vielversprechende Ansprechrate muss bei größeren Patientengruppen bestätigt werden. Wir erwarten, mehr zu erfahren, da dieses Projekt weiterhin PIK3CA-Screening für Patienten anbietet, die eine klinische Phase-I-Studie in Betracht ziehen. “

# C118. Einfluss des CYP2D6-Phänotyps auf das Ergebnis der Tamoxifen-Behandlung bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs

Die vererbte Variation des Gens Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) und die Verwendung von CYP2D6-hemmenden Medikamenten, wie beispielsweise mehreren häufig verschriebenen Antidepressiva, können das Gesamtüberleben von metastasierendem Brustkrebs nach Angaben der internationalen Konferenz von negativ beeinflussen Molecular Targets and Cancer Therapeutics, gefördert von der American Association for Cancer Research, dem National Cancer Institute und der European Organization for Research and Treatment of Cancer.

CYP2D6 ist ein Gen, das eine entscheidende Rolle bei der Metabolisierung mehrerer Medikamente, einschließlich Tamoxifen, spielt. Frühere Studien haben gezeigt, dass die genetische Variation von CYP2D6 und die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die CYP2D6 hemmen, die Plasmaspiegel von Endoxifen, dem aktiven Metaboliten von Tamoxifen, bei Patienten, die wegen Brustkrebs behandelt werden, senken. Über die Auswirkungen auf das Gesamtüberleben von Patienten, die Tamoxifen wegen metastasierender Erkrankungen erhalten, ist jedoch wenig bekannt.

Um die Wirkung des vorhergesagten CYP2D6-Phänotyps (die kombinierte Wirkung genetischer Varianten und die gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-hemmenden Medikamenten) auf die Patientenergebnisse zu untersuchen, haben Laureen A. Lammers, Pharm.D., Und Kollegen von Erasmus MC, Rotterdam, Niederlande, überprüfte die Patientendiagramme für 99 Frauen, die eine Tamoxifen-Behandlung für hormonrezeptorpositiven metastasierten Brustkrebs erhielten, und analysierte die Daten, um die Patienten- und Tumoreigenschaften, die Zeit bis zum Fortschreiten (Krankheit wird schlimmer) und das Gesamtüberleben zu bewerten.

Die Forscher fanden heraus, dass Patienten mit prognostizierten Phänotypen des schlechten Metabolisierers (PM) ein schlechteres Gesamtüberleben aufwiesen als Patienten mit extensiven Phänotypen des Metabolisierers (EM), während Patienten mit Phänotypen des intermediären Metabolisierers (IM) ähnliche Ergebnisse aufwiesen wie die EM-Gruppe. PMs gaben eine kürzere Zeit bis zum Fortschreiten (1, 7 Jahre) im Vergleich zu einer kombinierten IM / EM-Gruppe (2, 9 Jahre), obwohl dieser Unterschied statistisch nicht signifikant war. Das Gesamtüberleben der IM / EM-Gruppe (9, 9 Jahre) war signifikant länger als bei den PM-Patienten (5, 4 Jahre). Patienten, die nur CYP2D6-hemmende Medikamente zusammen mit Tamoxifen einnahmen, hatten eine schlechtere Progressionszeit und ein schlechteres Gesamtüberleben als Patienten, die keine CYP2D6-Hemmer einnahmen.

"Unsere Studie ergab, dass bei Frauen mit hormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs der CYP2D6-Phänotyp, der sowohl aus Genotypinformationen als auch aus der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten abgeleitet wird, ein wichtiger Prädiktor für die mit Tamoxifen verbundenen Behandlungsergebnisse ist", sagte Lammers. "Darüber hinaus bestätigt unsere Studie, dass die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP2D6 hemmen, die Wirksamkeit der Tamoxifen-Therapie einschränkt und daher abgeraten werden sollte."

# A36. Plasma-Biomarker, die Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC vorhersagen: Ergebnisse der Sorafenib-Phase-III-TARGET-Studie

Forscher haben mehrere Plasma-Biomarker identifiziert, die das Gesamtüberleben bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) vorhersagen.

Als explorative Komponente der wegweisenden Behandlungsansätze in der Global Evaluation Trial (TARGET) für Nierenkrebs untersuchten die Forscher Plasmabiomarker auf ihren möglichen prognostischen Wert. TARGET war eine klinische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Sorafenib bei der Behandlung von RCC bei Patienten nachgewiesen wurde, bei denen die vorherige Behandlung fehlgeschlagen war.

Sorafenib ist ein Multikinaseinhibitor, der gegen RAF-Kinase und eine Reihe von Rezeptortyrosinkinasen einschließlich VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, c-KIT, FLT-3 und RET wirksam ist. Patienten in der TARGET-Studie erhielten zufällig Sorafenib oder Placebo. Es wurde gezeigt, dass Sorafenib die Zeitspanne verdoppelt, in der Patienten lebten, ohne dass sich ihr RCC verschlechterte (progressionsfreies Überleben).

Carol Peña, Ph.D., stellvertretende Direktorin für klinische Krebs-Biomarker bei Bayer HealthCare Pharmaceuticals, und Kollegen analysierten eine Untergruppe der an TARGET teilnehmenden Patienten, um nach Plasma-Biomarkern zu suchen, die möglicherweise die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit RCC vorhersagen können. Peña zufolge sollte „die Biomarkerkomponente von TARGET diese wertvolle Studie nutzen, um nach Biomarkern zu suchen - in diesem Fall nach Proteinen, die wir im Plasma messen können -, um die Prognose für Nierenzellkarzinome zu bestimmen und Patienten vorherzusagen, die von der Behandlung profitieren würden mit Sorafenib. "

Zu Beginn der Studie maßen die Forscher die Plasmaspiegel von fünf Biomarkern - VEGF, VEGFR-2, CAIX, TIMP-1 und Ras - und wiederholten diese Messungen nach drei und zwölf Wochen Behandlung. Die statistische Analyse wurde verwendet, um die Plasmaspiegel dieser Biomarker und das progressionsfreie Überleben oder Gesamtüberleben zu vergleichen.

Ein früherer Bericht dieser Autoren zeigte, dass der Ausgangs-VEGF prognostisch war und möglicherweise den Sorafenib-Nutzen vorhersagte. Im aktuellen Bericht gab es keine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von VEGFR-2, CAIX, TIMP-1 oder Ras und der Wirksamkeit von Sorafenib. Die Forscher stellten jedoch fest, dass in univariaten Analysen (bei denen die Beziehung jedes Biomarkers zum Ergebnis einzeln bewertet wird) Patienten mit einem höheren CAIX-, TIMP-1- oder Ras-Spiegel zu Beginn der Studie ein schlechteres Gesamtüberleben aufwiesen, wenn sie mit Placebo behandelt wurden. Die Analyse von CAIX, TIMP-1, Ras und VEGF zusammen mit klinischen Variablen bei einer Gruppe von 59 Patienten aus der Placebo-Gruppe zeigte, dass TIMP-1 unabhängig eine Prognose für das Überleben hatte.

"Im Moment sind diese Ergebnisse vorläufig, aber vielversprechend", sagte Peña. „Obwohl die Analyse eine relativ kleine Anzahl von Patienten umfasste, ist die Stärke von TIMP-1 als prognostischer Marker für Nierenzellkarzinome bemerkenswert. Es wäre interessant, weitere Studien zu TIMP-1 in RCC zu sehen, um diesen Befund zu bestätigen und sein Potenzial für die klinische Anwendung zu bewerten. “

# A64. Mechanistische Einblicke in die Fehlregulation von p27 bei HER2-positiven Brustkrebserkrankungen

Es ist bekannt, dass die Spiegel eines Proteins mit der Bezeichnung p27 mit den Folgen von Brustkrebs zusammenhängen. Die Gründe dafür sind jedoch weniger bekannt. Forscher am Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) in Seattle haben festgestellt, dass ein anderes Protein namens Trim62 p27 reguliert und möglicherweise ein Schlüssel zum Verständnis der Beziehung zwischen p27 und der Brustkrebsprognose ist.

In Tumorzellen ist der Zellzyklusinhibitor p27 häufig im Zellkern (dem Kontrollzentrum der Zelle) verringert, während er im Zytoplasma (dem Bereich außerhalb des Zellkerns) erhalten oder erhöht ist. Im Zellkern wirkt p27 als Tumorsuppressor, indem es die Zellproliferation (Wachstum und Vervielfältigung) hemmt. Im Zytoplasma fördert p27 jedoch die Zellmigration und kann dadurch das Potenzial des Tumors erhöhen, sich auf andere Körperteile auszubreiten. Die Lokalisierung und Verteilung von p27 in der Tumorzelle kann daher dazu beitragen, aggressivere Tumoren zu identifizieren. Zu diesem Zweck entwickelten Claire M. Faltermeier und Kollegen aus der Abteilung für Grundlagenwissenschaften des Hutchinson Centers Antikörper, mit denen sich cytoplasmatisches p27 zuverlässig nachweisen lässt. Sie beobachteten, dass Brustkrebs, der für einen bestimmten Wachstumsfaktorrezeptor, HER2 genannt, positiv ist, normalerweise ein erhöhtes zytoplasmatisches p27 aufweist.

"Obwohl nachgewiesen wurde, dass zytoplasmatisches p27 als Onkogen fungieren kann, war es schwierig zu bestimmen, welche Krebsarten zytoplasmatisches p27 aufweisen und welche prognostische Bedeutung es hat, da molekulare Werkzeuge zum zuverlässigen Nachweis von zytoplasmatischem p27 fehlen", sagte Faltermeier Autor und wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor von Jim Roberts, MD, Ph.D., am Hutchinson Center. "Nachdem nun Antikörper zum Nachweis von cytoplasmatischem p27 entwickelt wurden, können wir cytoplasmatisches p27 mit bestimmten Krebsarten und Patientenergebnissen korrelieren."

Faltermeier und sein Co-Autor Erik Eide, Ph.D., Post-Doktorand in Roberts Labor, identifizierten auch ein neues Protein, Trim62, das nicht nur die Stabilität von p27 reguliert, sondern auch dessen Lokalisation bei HER2-positiven Brustkrebserkrankungen. Wenn die Trim62-Spiegel in HER2-positiven Krebszellen reduziert (heruntergefahren) wurden, verschob sich p27, das sich im Zytoplasma befand, in den Zellkern und die Zellen hörten auf, sich zu vermehren. Darüber hinaus zeigten sie, dass HER2-positive Krebszellen empfindlicher auf die Wirkung von Lapatinib (einem HER2 / EGFR-Inhibitor) reagierten, wenn die Trim62-Spiegel verringert wurden, während erhöhte Trim62-Spiegel den gegenteiligen Effekt hatten.

"Unsere Untersuchungen legen nahe, dass Trim62 für die Fehlregulation von p27 bei HER2-positiven Brustkrebstumoren verantwortlich ist", sagte Faltermeier. "Trim62 reguliert die Stabilität und Position von p27 in Tumorzellen und könnte ein potenzieller Biomarker sein, um das Ansprechen des Patienten auf Anti-HER2-Therapeutika wie Lapatinib vorherzusagen."

Zur Verfügung gestellt von der American Association for Cancer Research